维生素C，也称为抗坏血酸，是一种对我们身体非常重要的维生素，我们可以从柑橘、草莓、西红柿等食物中获得它。早期的研究发现，维生素C是一种强大的抗氧化剂，有助于清除自由基，减轻氧化应激对细胞的损伤。此外，维生素C还参与多种生物学过程，如胶原蛋白的合成、抗组织胺的释放等，对皮肤健康和免疫系统功能起到重要作用。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43743-9
近日，由上海第二军医大学等多家院校联合完成的一项重大的癌症研究为维生素C在肝癌治疗中的潜在作用揭开神秘的面纱。相关研究结果于2024年1月4日发表在《Nature Communications》杂志，论文标题为“TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer”，这一发现为肝癌患者提供了新的治疗方向。肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。目前，基于免疫检查点阻断的免疫治疗，特别是针对程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)通路的抗体，在治疗包括晚期肝癌在内的多种恶性肿瘤方面取得了显著的成功。肿瘤血管异常以及由此产生的缺氧和免疫抑制的肿瘤微环境是阻碍免疫治疗效果的关键因素，特别是在高血管生成性的肝癌中。抗血管生成治疗不仅可以使异常的肿瘤血管正常化，改善免疫效应细胞在肿瘤内的浸润，而且可以逆转血管生成诱导剂诱导的免疫抑制微环境，为抗血管生成治疗与免疫检查点阻的联合治疗提供了合理的依据。然而，目前抗血管生成治疗的血管正常化时间窗是狭窄和短暂的，限制了其对免疫治疗的增强作用。因此，迫切需要有效的策略来稳定地诱导肿瘤血管正常化，提高免疫治疗的疗效。该研究发现，在血管正常化和抗肿瘤免疫反应中，肿瘤中cGAS不依赖于肿瘤中的STING通路，但和宿主STING存在相互依赖的关系。具体机制为：肿瘤中cGAS产生cGAMP，cGAMP通过LRRC8C通道传递到内皮细胞，激活内皮细胞中的STING，从而促进淋巴细胞的浸润。进一步，肿瘤抑制因子TET2与IL-2/STAT5A信号通路协同促进肿瘤中cGAS基因的表达和cGAMP的分泌。而作为TET2激活剂的维生素C，能诱导TET活化，进而激活肿瘤cGAS-cGAMP-内皮STING通路，促进淋巴细胞的转运。这一发现不仅为揭示肿瘤微环境中的免疫调节机制提供了重要线索，同时也为未来开发基于这一轴的靶向治疗策略提供了理论基础。此外，该研究利用小鼠肿瘤模型验证肿瘤中TET2-STAT5A-cGAS-内皮STING轴的活化介导了维生素C诱导的血管正常化和免疫细胞浸润，并促进了维生素C联合抗PD-L1治疗的治疗效果。这一发现揭示了维生素C在增强免疫治疗效果和提高抗PD-L1联合疗法疗效方面的机制，为肝癌患者的个体化治疗提供了新的理论依据。
肿瘤中TET2-STAT5A-cGAS-内皮STING轴的活化介导了维生素C诱导的血管正常化和免疫细胞浸润
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43743-9
这项研究揭示了维生素C在肝癌免疫治疗中的潜在作用，从而加深了我们对维生素C在癌症治疗领域的理解。与之前的研究相比，本研究不仅关注维生素C对肝癌的直接影响，还突出了其对免疫治疗的促进作用。过去的研究主要集中在维生素C的抗氧化和抗炎特性，以及其对肿瘤细胞生长的直接影响。然而，本研究通过深入挖掘维生素C对免疫系统和肿瘤微环境的影响，提供了更为全面的视角。这有望为未来的癌症治疗研究提供新的思路，尤其是在整合维生素C与免疫疗法的联合治疗中。尽管这项研究为我们提供了有关维生素C在肝癌免疫治疗中的新见解，但也存在一些局限性。首先，研究的实验主要基于动物模型，尚需更多的临床实验来证实这些发现在人类中的适用性。其次，虽然研究涵盖了维生素C对免疫系统和肿瘤微环境的多方面影响，但在具体的免疫细胞类型和信号通路上仍有待更深入的探讨。未来的研究可以通过扩大样本规模、引入更多癌症类型的研究对象以及深入挖掘分子机制来解决这些局限性。此外，研究者可以探索不同剂量和给药方式对治疗效果的影响，以优化维生素C在免疫治疗中的应用。总体而言，通过深入的实验研究和综合性的数据分析，研究团队揭示了维生素C在肝癌免疫治疗中的关键作用，为未来癌症治疗提供了新的思路。这一研究为维生素C的应用开辟了新的领域，为克服免疫抑制和提高免疫治疗效果提供了重要的理论和实验基础。所以，维生素C不仅能美白抗氧化，更是肝癌免疫疗法的有力助手！Lv, H., Zong, Q., Chen, C. et al. TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer. Nat Commun 15, 6 (2024).
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