CD47靶点的“战国时代”

PD-1赛道愈发内卷，全球药企都在寻找“下一个PD-1”。

伴随自身释放出的泛癌药潜力，及吉利德、艾伯维和辉瑞等MNC巨头的助力，CD47赛道逐渐火热，CD47靶点的战国时代也正式开启。

下一个PD-1？没那么简单
尽管如今PD-1已成“内卷之王”，但淹没不了它成就年销售额几十亿美元甚至超百亿美元“全球药王”的历史。
由于CD47的作用机制与PD-1类似，又能广泛表达在不同的癌细胞，所以CD47被看成是下一个PD-1。
从作用机制看，CD47与SIRPα结合后向巨噬细胞传递“别吃我”信号，从而抑制其吞噬作用，同时也造成巨噬细胞无法将肿瘤抗原提呈给特异性免疫细胞。因此，阻断CD47-SIRPα通路具备泛癌种治疗的潜力，总体作用机制和PD-1/PD-L1有诸多相似之处。
正因如此，全球药企都希望再现PD-1的传奇，从CD47赛道中挖出下一个“全球药王”。
据统计，目前全球已有超百款针对CD47靶点的药物处于临床研究阶段，涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中，仅国内就有36款产品进入临床阶段，涉及天境生物、康方生物和信达生物等超30家药企。

不过，由于CD47容易出现安全性问题，研发失败率高，至今没有一款CD47靶向药物能获批上市。

                                 靶向CD47药物安全性问题图片来源：广发证券

     这是因为，CD47不光表达在肿瘤细胞，还表达在人体内红细胞上，在杀伤肿瘤时会波及到红细胞，引发贫血、血小板减少症等血液毒性问题。
此前已有不少CD47在研药物栽在了安全性问题上。例如，此前有3款在研药物都因发生严重溶血反应而折戟沉沙。

可见，由于结构的独特性、表达的广泛性、临床验证安全隐患较大和技术门槛较高等多因素制约，靶向CD47药物的研发难度显著高于抗PD-1单抗，CD47想成为“下一个PD-1”并不容易。

     针对Fc结构域的改造策略，为何接连败北？
     为了解决细胞毒素的问题，各大药企都采取了不同的研发策略。
     在CD47药物研发上，抗体亚型的选择十分关键。一般而言，针对免疫细胞上靶点，多选IgG4抗体，如K药、O药；针对肿瘤细胞表面靶点，多选择IgG1抗体，如美罗华、赫赛汀等。
由于CD47在肿瘤细胞表面表达，理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体，但由于CD47在正常细胞中的广泛表达，IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。

这意味着，IgG1单药可以展现出一定的抗肿瘤活性，但可能存在安全性问题。而临床上，Fc效应器功能较弱的IgG4、IgG2亚型单抗单药基本无效，多以联合用药为主。

IgG亚型图片来源：宜明昂科招股书

      为此，吉利德Magrolimab选择在Fc端采用IgG4亚型而非IgG1亚型，通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标，并选择联合化疗药物阿扎胞苷治疗高风险AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生异常综合征，无法进行诱导化疗的患者）。
      但最终结果说明，这一策略行不通。

      另一边，ALX Oncology同样在Fc结构域上做文章，却是采取让“Fc域”灭活的策略。
由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞，因而不会对红细胞造成伤害。实际上是放弃了CD47抗体引发的杀伤作用，仅利用其将肿瘤细胞充分暴露，联合其他疗法杀死肿瘤。
但是，这种研发策略仍未改变CD47靶向药对红细胞的强结合特性，依然会发生影响疗效的“抗原沉默效应”，依旧行不通。新策略、新技术路线，CD47靶点的“战国时代”
针对Fc结构域的改造策略接连败北，最终能否成药的希望，便落在了针对CD47亲和力的改造策略和双抗的尝试上。
所谓针对CD47亲和力的改造策略，其实就是只结合肿瘤细胞的CD47，不结合红细胞等正常组织的CD47，实现方式有两种：要么利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，要么筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体。

例如，辉瑞斥资22.6亿美元收购的Trillium Therapeutics，以及国内药企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取这种策略来研发CD47药物。

                             全球范围内主要临床阶段的靶向CD47的融合蛋白和单抗

                                                  图片来源：宜明昂科招股书

      Trillium Therapeutics的改造策略是利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，通过天然变体V2的Domain1（一种特殊的SIRPα亚型）来结合肿瘤细胞表面的CD47，研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。
      宜明昂科也采用了上述改造策略，不过结构设计存在差异。
      据招股书显示，宜明昂科开发的IMM01（SIRPαV2D1-Fc融合蛋白）具有与CD47结合的一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，并不与人体红细胞结合，并对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了该分子的免疫原性，减少血液毒性，避免抗原沉默，并具有更好的药代动力学特征。
     另外，IMM01选择了具有Fc受体结合能力更强的lgG1型抗体，能引发更强的Fc效应功能，使其能够发挥对巨噬细胞的全面激活属重要的双重作用机制，兼顾了疗效和安全性。

目前，宜明昂科布局了7款CD47药物，其中进度最快的IMM01正在推进多项联合疗法（包括阿扎胞苷、替雷利珠单抗、伊尼妥单抗、硼替佐米+地塞米松）。

                                                  宜明昂科的CD47研发管线

                                               图片来源：宜明昂科官网

     另一边，天境生物和康方生物选择筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体的改造策略。
     其中，天境利用红细胞反向筛选方式筛选到主要结合肿瘤CD47的抗体Lemzoparlimab（TJC4，来佐利单抗），并选择IgG4亚型，不过临床研究结果显示，在未采用“预激剂量”给药的情况下均显示出良好的安全性和耐受性，此前已于2023年4月在中国启动了治疗MDS的Ⅲ期临床研究。
康方也基于反向筛选思路开发了Ligufalimab（AK117，莱法利单抗），同样选择IgG4亚型抗体。根据临床研究显示，无论单药或联合化疗、联合双抗±化疗，AK117在血液瘤或实体瘤中总体安全性良好且无种族差异，而且AK117是目前国内唯一针对三阴乳腺癌适应症的CD47靶向药物，联合阿扎胞苷治疗MDS的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。
     另外，信达生物研发了CD47单抗Letaplimab（IBI188），正在开展非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多种适应症。根据Ia期临床研究结果显示，IBI188安全性良好，单药使用后整体贫血发生率为15%，3例3/4级不良反应。
     除了上述研发策略外，目前市场上也有一些药企尝试多种双抗的研发，包括CD47/PD-L1双抗（如迈威生物的6MW3211、百奥泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2双抗（如康方的AK132、宝船生物的BC007）。
    结语
    国产药企在CD47赛道上的布局相当积极，涌现了不少敢于尝试的探索者，既有不同以往的研发策略，也囊括了单抗、联合用药、融合蛋白和双抗等各种技术路线。
不过，国产药企若想先于海外药企摘得全球首款CD47药物，还需时间验证。
参考资料：1.《天境生物-IMAB.US-根植肿瘤免疫，持续创新超越-220102》，广发证券2.《《CD47前途之辩》，医药投资部落，2023-09-253.《CD47废墟之上，如何筑起高楼？》，猎药人俱乐部，2023-09-26.