慢性粒细胞白血病（CML），亦称为慢性髓性白血病，是一种起源于骨髓内某些造血细胞的恶性疾病。在CML患者中，早期的髓细胞经历了基因突变，导致BCR-ABL异常基因的形成，从而使正常细胞转化为慢性粒细胞白血病细胞。这些细胞在骨髓内迅速扩增，进而进入血液循环，并有可能扩散至身体其他部位（如脾脏）。
尽管CML通常进展较为缓慢，但在某些情况下它可能转化为难以治疗的急性白血病。CML主要发病于成年人，但儿童也并非完全免于其困扰。面对这一长久的医学难题，近年来的医学研究进展为CML患者带来了前所未有的新希望。在今天的文章中，药明康德内容团队将根据美国癌症协会的官方资料为读者介绍CML的最新创新疗法。
CML的靶向疗法有哪些？
CML细胞中存在异常的融合基因BCR-ABL，而正常细胞中并不具有该融合基因。该融合基因所产生的BCR-ABL蛋白质是一种酪氨酸激酶，能使CML细胞失控地生长和繁殖。为了应对这种异常蛋白质，目前的CML标准治疗策略是使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
在CML的慢性期，TKIs表现出最佳的治疗效果。即使在病情进展到更严重的阶段（如加速期或急变期），这些药物仍旧能为患者带来一定的帮助。尽管TKIs对多数患者而言并不能彻底根除疾病，需要长期服药，但对于那些在治疗中呈现出持久且显著的效果的患者，他们有可能逐渐减少药物剂量或甚至实现停药。
值得注意的是，这类药物可能会与其他药物、非处方补充剂，甚至某些食物（如葡萄柚和石榴）产生严重的相互作用。因此，务必确保医生随时掌握你正在服用的所有食品及药品的最新清单，包括非处方药、维生素和草药补充剂。在开始使用任何新药之前，也要与医生确认其安全性。同样，必须明确的是，怀孕期间服用TKIs可能会对胎儿造成伤害。
临床上常用的TKIs药物包括伊马替尼（商品名：格列卫）、达沙替尼（商品名：施达赛）、尼洛替尼（商品名：达希纳）、bosutinib（商品名：Bosulif）、以及asciminib（商品名：Scemblix），他们有着不同的应用场景。
针对处于慢性期CML的酪氨酸酶抑制剂
一些TKIs可以作为慢性期慢粒的一线治疗方案，这些药物主要包括伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼。
伊马替尼
伊马替尼是第一个特异性靶向BCR-ABL酪氨酸激酶蛋白的药物。几乎所有CML患者都能响应伊马替尼治疗，其中大多数患者能够维持多年疾病缓解。
伊马替尼在2001年便被美国FDA批准上市，用于治疗因α-干扰素治疗失败的急变期、加速期或慢性期的费城染色体阳性（Ph+）CML患者，费城染色体中含有BCR-ABL融合基因。该药物针对CML的适应症也得到了中国药监局的批准。
伊马替尼的常见副作用包括腹泻、恶心、肌肉疼痛和疲劳。这些症状在大多数情况下都相对轻微。然而，还有部分患者在服用后可能会出现皮疹。更需关注的是，伊马替尼可能导致眼睛、脚或腹部周围液体的积聚。在罕见的情况下，液体有可能积聚在肺或心脏周围，引发呼吸困难。因此，患者在治疗过程中如发现体重突增、液体积聚或呼吸不畅，应及时联系医生。
此外，伊马替尼治疗还可能导致白细胞和血小板计数的下降。若此类现象在治疗初期出现，可能是因为制造这些细胞的造血细胞也发生了癌变。随着治疗的进行，正常的造血机制将逐渐恢复，血细胞计数也会逐步升高。在血细胞计数异常低的情况下，医生可能会考虑调整药物剂量或暂时停药。
对于部分患者来说，伊马替尼在长时间的治疗后可能会逐渐失效，这种现象被称为“伊马替尼耐药性”。这种耐药性的出现可能与CML细胞的基因变化有关。尽管有时通过增加伊马替尼的剂量可以暂时克服这种耐药性，但部分患者最终可能需要转向其他TKIs药物作为替代治疗方案。
达沙替尼
达沙替尼是一种针对BCR-ABL蛋白的酪氨酸酶抑制剂，不仅可以作为CML的一线治疗方法，还适用于那些因伊马替尼引发的副作用或对伊马替尼治疗无响应的患者。
达沙替尼的潜在副作用与伊马替尼相似，包括体液积聚、血细胞计数降低、恶心、腹泻和皮疹。使用这种药物可能出现的一个严重副作用是肺部周围积液（胸腔积液），这种副作用在每天服用两次达沙替尼的患者中更常见。这些液体可以用针排出，但它可能会再次积聚，如果出现这种状况，可能需要酌情减少达沙替尼的剂量。
美国FDA在2006年批准了达沙替尼的上市申请，用于治疗Ph+的CML患者，这些患者对包括伊马替尼在内的既往治疗耐药或者不耐受。此外，它还被获批一线治疗处于慢性期的Ph+的CML患者。
达沙替尼已经获得中国药监局的批准上市，用于治疗CML患者。
尼洛替尼
尼洛替尼与达沙替尼类似，均可作为CML的一线治疗方法。此外，对于那些不能接受伊马替尼或对伊马替尼不再敏感的患者，尼洛替尼也是一个有效的治疗选择。
虽然尼洛替尼的副作用相对较轻，但患者仍可能会出现液体积聚、血细胞计数下降、恶心、腹泻和皮疹等症状。另外，尼洛替尼可能会导致某些血液化学指标的异常，如低钾和低镁，这可能需要进一步的治疗。尽管较为罕见，但患者还需要留意尼洛替尼可能引发的高血糖和胰腺炎。
尼洛替尼可能会影响心脏的节律，有时会导致QT间期延长综合征的发生。虽然这一综合征通常不会呈现明显症状，但其可能会带来严重的后果，乃至致命，不容忽视。因此，在开始使用尼洛替尼之前，患者应接受心电图（EKG）检查，并在治疗过程中定期复查。需要特别注意的是，这种心律问题有时可能是由于尼洛替尼与其他药物或补充剂发生相互作用所致。因此，确保医生了解您正在服用的所有药物和补充剂非常关键，包括非处方药、维生素、草药等。每当您打算使用新的药物或补充剂时，都应与医生进行咨询，确保其安全性。
尼洛替尼在2007年被美国FDA批准用于治疗处于慢性期和加速期Ph+的CML患者，并在之后进一步获批作为一线和二线治疗用于慢性期的Ph+的CML患者。
尼洛替尼针对CML的适应症已经得到了中国药监局的批准上市。
当其他TKIs不再起效时，还有哪些TKIs可供选择？
Bosutinib
Bosutinib是一种靶向BCR-ABL蛋白的TKI。虽然它可以作为CML的一线治疗选择，但它更常被用于其他TKI失效的情况。
Bosutinib在2012年被美国FDA批准用于治疗对既往疗法具有耐药性或者不耐受的慢性期、加速期或急变期Ph+的CML患者。2017年，该药物获得美国FDA批准，一线治疗慢性期Ph+的CML成人患者。
目前，该药物在中国的上市申请仍在审批中。
Bosutinib的常见副作用大多数是轻微的，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、皮疹、发热、疲劳及血细胞计数下降（包括血小板、红细胞和白细胞计数降低）。然而，少数情况下，这种药物可能导致液体潴留、肝脏损伤以及严重的过敏反应。为了监测可能的副作用，医生会定期进行血液检测，特别关注肝脏功能和血细胞计数。
Ponatinib
Ponatinib也是一种针对BCR-ABL蛋白的TKI。虽然它具有强大的药效，但由于它可能产生严重副作用，它通常只在其他所有TKI疗法都无效，或当白血病细胞存在T315I突变时被推荐使用。
Ponatinib在2012年被美国FDA加速批准用于治疗对既往TKIs治疗耐药或不耐受的加速期、急变期CML患者。之后，美国FDA进一步批准扩大其适应症，可治疗T315I突变阳性的CML患者，不论患者是处于慢性期、加速期或是急变期。此外，它还被FDA批准治疗对至少2种先前激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性期CML成人患者。
Ponatinib在中国的上市申请仍在审批中。
Ponatinib虽然在大多数情况下的副作用较为轻微，如腹部疼痛、头痛、皮疹、其他皮肤问题以及疲劳，但也存在较为严重的副作用。高血压是其中一个常见的问题，可能需要借助降压药物来控制。更令人关心的是，它可能增加患者出现严重血栓的风险，这可能导致心脏病发作、中风或手臂和腿部的动脉和静脉堵塞。极少数情况下，这些血栓会严重影响血液循环，从而导致需要手术或其他治疗手段，并在极端情况下可能导致截肢。值得注意的是，老年患者或有高血压、高胆固醇、糖尿病等危险因素的患者，以及那些曾经遭受过心脏病发作、中风或血液循环不良的患者，其患严重血栓的风险显著增加。
此外，Ponatinib还可能对心脏造成损伤，从而导致充血性心力衰竭。还需关注其可能带来的其他问题，包括肝衰竭和胰腺炎。
Asciminib
Asciminib是一种专门针对BCR-ABL蛋白特定区域的TKI。当CML患者已经尝试了至少两种其他的TKIs而效果不佳，或者当白血病细胞存在T315I突变时，asciminib可以作为治疗选择。
Asciminib在2021年获得美国FDA的批准治疗Ph+的CML患者，这些患者此前接受过两种或两种以上TKIs治疗。此外，它还被批准用于治疗T315I突变型Ph+的CML患者。
Asciminib在中国的上市申请仍在审批中。
Asciminib最常见的副作用包括感觉疲劳、恶心、腹泻、关节和肌肉疼痛、皮疹和上呼吸道感染。它还可能导致血液系统的一些变化，如血小板计数低、甘油三酯增加、白细胞和红细胞计数低，以及肾功能异常。
近年来，CML的治疗方法经历了翻天覆地的变革，不再单纯依赖以放化疗为主的传统疗法，而是进入了靶向治疗的新纪元。以酪氨酸激酶抑制剂为核心的新型疗法已为众多患者带来了更为积极的预后，为之前治疗手段受限的患者带来了新的希望。随着科研人员不断深入探讨CML的分子机制，更为精准和高效的治疗策略正逐渐浮现。得益于医学领域的不断创新与跨领域合作，相信CML患者的治疗前景将变得更加光明。
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