遗传性耳聋将根治！《柳叶刀》：全球首个耳聋基因疗法开启

遗传性耳聋有望根治。1月25日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（五官科医院）领衔的全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验研究，成果以题为“AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究”的论文刊于《柳叶刀》正刊（影响因子：169）。

遗传性耳聋指的是由于基因和染色体异常所致的耳聋。这种疾病是由父母的遗传物质（包括染色体及位于其中的基因）发生了改变传给后代而引起的耳聋，并且在子孙后代中以一定数量出现。在每1000个新生儿中就有一位患有先天性耳聋，其中60%以上是由遗传因素引起的，遗传性聋的群体发病率已超过27/1000，在所有耳聋病人中，遗传性聋约占50%。遗传性聋分为综合征性遗传性聋及非综合征性遗传性聋两大类。前者指除了耳聋以外，同时存在眼、骨、肾、皮肤等部位的病变，这类耳聋占遗传性聋的30%；后者只出现耳聋的症状，在遗传性聋中占70%。

舒易来教授主导的研究在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，开启人类耳聋基因治疗新时代。研究在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由舒易来教授主导合作完成。

随着生物医药技术的革新和发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。基因治疗能通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，根本上恢复或改善耳聋患者听力。

为解决遗传性耳聋无药可医这一世界难题，舒易来教授深耕耳聋基因治疗领域十余年，带领团队历经多年探索，联合多方合作，最终研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物（RRG-003），并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。

专家解释：OTOF基因（表达耳畸蛋白）的致病突变会引起常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB9），即听神经病的一种类型，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。

我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。OTOF基因主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，大脑从而能感受声音。内毛细胞中耳畸蛋白表达的缺失，则会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路，引起耳聋。

腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，但OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由两个AAV载体携带OTOF基因，恢复了OTOF耳聋动物模型的蛋白表达，显著改善了听力。

舒易来比喻，“一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车需要合并起来，形成了完整的基因发挥作用。”团队在小鼠和猴模型中进行安全性评估。基于这些研究基础，2022年6月，该项目获得复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理批准，当年10月，团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。此后，从大龄儿童到小龄儿童，陆续纳入多例患者完成基因治疗。目前最长的患者随访时间已达1年以上，患儿已可进行日常对话。

据悉，该临床试验共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗。通过耳部微创方式，将该药物一次注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验。

此次临床突破也是一次院企合作、利用互补优势高效推进产学研转化。眼耳鼻喉科医院借力基因科技公司在药物开发上的经验，打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，建立了产学研发展新模式，极大地推动了耳聋基因治疗的发展，为患者带来新希望。