时至今日，儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）临床缓解率已经高达80%-90%，但仍有15-20%的患儿会遭遇复发，且复发后传统化疗的有效率低，预后极差，长期生存希望渺茫。近年来，CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法成为突破性进展，使很多难治复发急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者获得完全缓解。然而，仍有30%-50%的患者在治疗缓解后复发。
高复发率的原因主要是肿瘤细胞靶抗原丢失/下调或CAR-T细胞持续时间较短。高博医疗集团和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）等合作，建立了CD19和CD22 CAR-T序贯输注治疗儿童B-ALL的方法。
2023年10月17日，高博医疗集团潘静主任团队和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明团队等合作在The Lancet Oncology（IF=51.1）发布了最新研究成果，利用序贯CD19和CD22 CAR-T（由上海雅科生物技术有限公司提供）疗法能有效降低儿童急性B淋巴细胞白血病复发率，且安全性良好，揭示了序贯疗法在提高白血病CAR-T治疗长期疗效的重要价值，为复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患儿的治疗提供了新的思路。医师报特邀潘静主任解读该项研究解读。
要缓解、更要长期治愈
让更多患者不留遗憾
儿童ALL的缓解率已经接近天花板，但仍有部分患儿经历多线治疗，甚至骨髓移植后再次复发。“在CAR-T治疗兴起之前，R/R B-ALL患儿预后极差，多种治疗效果欠佳，通常生存时间只有短短的几个月。”潘静主任表示，CAR-T治疗的出现彻底改变了R/R B-ALL患儿的治疗困境，CD19 CAR-T治疗后的一个月，R/R B-ALL患儿的临床缓解率可达80%-90%。
随着随访时间的延长，CD19 CAR-T治疗的缺陷被暴露在大众视野中，随访发现，尽管大部分患者可以在CAR-T回输后达到临床缓解，但患者三年无病生存率仅有50%左右，“有一半的患者在随访过程中出现复发，尤其是接受CAR-T单一靶点治疗的患者。”潘静主任表示，这种复发可能与靶点丢失相关。为了让接受CAR-T治疗的患儿取得更好的治疗效果，潘静主任团队在了解国内外先进治疗经验后发现联合靶点治疗的发展是为了避免抗原逃逸复发。在B-ALL中探索最多的联合CAR-T细胞疗法为CD19和CD22。潘静主任并结合团队以往临床研究情况，决定引入“治疗组合拳”的概念，开启CD19-22CAR-T序贯治疗的临床研究。
I期研究纳入了20例R/R B-ALL患儿，该研究在充分验证序贯治疗安全性的同时，还提示序贯联合 CD19 和 CD22 CAR-T治疗的策略显著提高了移植后复发 B-ALL患者的长期总生存率和无病生存率，该研究成果于2020年发表在Blood期刊。为进一步验证CD19-CD22CAR-T序贯治疗的有效性，潘静主任团队在2020年启动II期临床试验，此次试验在2020年5月28日至2022年8月16日间，共纳入102例患者，81名患者最终入组并回输CD19 CAR-T细胞，其中79名患者继续回输CD22 CAR-T细胞。两次输注CAR-T细胞的中位间隔时间为39天，中位随访时间为17.7个月。CD19 CAR-T细胞回输后第3个月时，接受靶剂量的62名患者中97%的患者达到完全缓解，10%的患者接受了移植巩固治疗，18个月的无事件生存率和总体生存率分别为79%和96%，并且序贯治疗的安全性良好，严重长期毒副作用较少。
潘静主任指出，此次Ⅱ期临床研究充分证明了CD19-22CAR-T治疗的有效性，并且在该研究中还对序贯治疗的回输时间进行了探索，从一年期的随访结果来看，序贯治疗的效果要远优于单靶点的治疗，潘静主任表示，目前正在筹划确证试验，验证序贯治疗的长期效果。
为难治/复发患者推开希望的窗
“R/R B-ALL患儿历经多线治疗，身体一般情况较差，经不起任何的风吹草动。”潘静主任介绍，此次研究中，在未接受任何额外抗肿瘤治疗的亚组，序贯CD19-22CAR-T治疗也显示出了良好的安全性和疗效。
潘静主任指出，移植后复发患儿成为序贯治疗的潜在获益人，在CAR-T治疗出现前，移植后复发患者治疗选择有限，患儿移植前使用过多线化疗，复发后大部分患者对化疗耐药，干细胞回输、干扰素等治疗方式效果欠佳，难以使移植后复发患儿获得长期生存，CAR-T治疗的出现，彻底打破了这样的僵局。全球首位接受CAR-T治疗的Emily“临床治愈”时间已经达到了11年。
“R/R B-ALL患儿正在经历最新的时代。”潘静主任表示，CAR-T治疗的出现为难治复发的患者推开了治疗的希望之门，为他们的治疗提供了更多的选择，随着CAR-T治疗的不断推广，越来越多如Emily一样的患者出现在生活之中。
“昨天，一位序贯CAR-T治疗的患者来医院随访。” 回忆起这位患者，潘静主任的脸上满是笑意，这位患者接受序贯治疗已经五年了，当时被疾病折磨的瘦弱不堪，如今已经可以融入到正常的生活当中了。五年，对于很多癌症患者意义非凡，跨过五年意味着“临床治愈”，五年无复发，意味着离“脱白”更近一步，这也是所有白血病患儿以及家庭最大的心愿，而CAR-T治疗的出现，让希望照进了更多患儿的现实中。
这位患儿序贯CAR-T治疗缓解后，由于家属要求，并未进行进一步的骨髓移植治疗，潘静主任表示，在前几年大部分研究认为桥接移植是CAR-T细胞疗法后进一步巩固缓解的方法之一，但近年来，对于不同的患者群体而言，CAR-T治疗后是否都必要进行桥接移植也尚在探索中。
多方协作搭建转化平台
让科研成果惠及更多患者
在一个漫长的新药新技术的研发论证的道路上，稳定和严谨的合作伙伴尤为重要。多团队的联合攻关，高效的团队协作成就了团队CAR-T相关研究荣登高水平期刊，在国际学术舞台，发出中国之声。
首先，CAR-T细胞治疗的临床试验最终是为了解决临床问题，让患者获益。就CAR的载体而言，其实对于缓解率非常高的CD19 CAR-T和CD22 CAR-T，相比于各种新靶点的探讨，其实更需要的是现有产品的稳定的疗效和不断的临床论证。这一方面，同济大学医学院张鸿声教授团队就给予了我们很大的支持。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）实验血液学国家重点实验室的基础科研研究平台的支撑也尤为重要，临床医学的发展实际上就是临床实践与基础研究的不断结合。近年来，双方团队持续合作，深度探索CAR-T疗法的机理与临床应用的系列研究。
2020年1月，在Blood共同发表《Sequential CD19-22 CART therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究，该项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CART治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的文章。
2021年7月，合作共同完成的《Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial》发表于 Journal of Clinical Oncology。时隔两年，有关该项研究长期安全性和疗效持久性的2年随访结果 《Long-term follow-up of donor-derived CD7 CAR T-cell therapy in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia》于2023年4月发表于Journal of Hematology & Oncology。
期间，合作团队于2021年7月在Frontiers in oncology发表题为《Short-interval sequential CAR T-cell infusion may enhance prior CAR T-cell expansion to augment anti-lymphoma response in B-NHL》的研究，同年9月在J Hematol Oncol发表题为《Homogeneously high expression of CD32b makes it a potential target for CAR-T therapy for chronic lymphocytic leukemia》的研究。
“Ⅰ期研究成果在Blood发布后，我们备受鼓舞，也期待未来的Ⅱ期研究结果可以登上更广阔的舞台，在世界发出中国的声音。”尽管，专业期刊的审稿要求十分严格，从试验设计到临床试验过程再到最终的结论，每个细节都务必规范严谨；再者，大部分期刊的审稿流程较长，会有多位审稿人给出大量的修改意见。但依托高博集团科研支撑体系，潘静主任并无后顾之忧，她介绍，在血液所基础科研平台的支持下，高博医疗集团同时也专注于临床试验设计的最新理念，充分发挥以患者利益为中心，临床经验指导与最新的顶层临床试验设计相结合，最终推动科研转化的发展，为最终产品产业化提供临床数据。
“集团大力支持临床医生进行科研工作，团队成员各司其职，让擅长临床的人去发现临床问题，让擅长做临床试验设计的人去设计方案，同时配套相关人员保障临床试验的顺利实施，最终解决临床问题。”潘静主任表示，在Ⅱ期试验开始前，集团的临床试验设计团队的加入，临床团队与血液所基础科研研究团队携手，共同完成了Ⅱ期试验的顶层设计工作，共同把控完善试验细节。
尽管从试验设计到论文撰稿环节都做了充分的准备，但Lancet Oncology的严格还是超出了潘静主任的预料。“论文确认接收后，先后修改过三次，直到正式上线的前两周我们还在对文章进行返修。”潘静主任对高博集团的分工合作，资源整合十分感谢，“高博集团整合多方资源，极大的减少了PI的工作量，让临床医生真正做到工作科研两年不误。”
除资源整合平台外，集团还打造自己的GCP病房，配备有临床试验病房服务及管理团队，与国际一流的临床试验团队合作，全面提升创新药临床试验质量和效率，补足医产研转化产业链最后一公里。
潘静主任还特别强调，在这项临床试验的开展过程中，也要感谢所有患者及家属的信任，患者需求是我们科研创新的源动力。
附：
该项目受国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程以及中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费等基金支持。该研究也获得美国宾西法尼亚大学儿童医院Regina M Myers和Stephan A Grupp教授在同期《The Lancet Oncology》以“Driving two chimeric antigen receptors (CARs) in a row to reduce antigen escape in B-cell acute lymphocytic leukemia”为题进行了专文评述。原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1470204523004369同期评述：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S147020452300517X
专家简历
潘静
副主任医师，医学硕士，免疫学博士，高博医疗集团北京高博博仁医院/北京高博医院儿童血液病专家；儿童免疫治疗组专家；中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员
独立管理80床位数的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病CAR-T细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起开始从事CAR-T细胞临床试验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD7 CAR-T临床研究、CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊JCO、JHO、Blood、Leukemia和Lancet Oncol。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。
发表评论 取消回复