​数字化是CAR-T普及化最可行的手段

 CAR-T细胞治疗作为近年来最热门的前沿治疗方式之一，其在血液肿瘤等治疗中备受医患关注。随着国内外研究中取得的疗效突破和安全性数据，如何普及化成为了CAR-T领域越来越紧迫的追求。
       而对于CAR-T疗法，其无法普及的情况实则要比常规新药更严峻，归根结底就是“贵”。一方面个性化定制的本质很难将成本摊薄；其次，与常规治疗不同，CAR-T疗法不仅GMP于工艺效率要求极高，且制药流程也相对复杂；最后，制药过程中存在大量耗材的消耗，耗材成本高。
      而针对价格居高不下，业界也给出了诸多对应的解决方案，比如个性化特点导致单价过高，那就开发通用型CAR-T疗法；针对流程复杂，就考虑缩减成药周期，提高成药概率；耗材成本高，就想方设法循环利用耗材。
       很明显，除了开发通用型CAR-T等技术层面的解决方案，针对制备流程的精简方案成为了目前生产环节最具可行性的存在，而生产数字化转型自然也就成为了众多CAR-T生产企业的目光所集。

01
数字化手段降低成本
或是CAR-T普及的唯一的手段

    
      据有关资料显示，通常情况下制备一个病人的CAR-T细胞就需要2周左右，且批次间具备独特性，导致其无法实现批量生产。因此，如何提产、增效与降本也就成为几乎所有CAR-T企业在生产工艺方面一直苦恼的方向。
       在最近举办的《制药产业数智化峰会（PHDI 2023）》上，赛动制造副总经理杜详熙博士对国内CAR-T产业这样评价道：“最前沿的治疗方式采用的却是相对落后的生产方式，导致科学上的成功难以实现产业上的成功”，直指中国CAR-T产业生产方式的落后。
确实，就CAR-T领域而言，不仅关于CAR-T的商业化生产具体规范迟迟未能出台，在放大生产过程中，由开放式/模块化转为封闭式生产的过程中，自动化生产方面也面临着各种各样的挑战。

02
缩短CAR-T生产周期的主要集中点

      根据已披露的临床试验，CAR-T疗法从白细胞采集到回输的时间大多在20天左右，期间各种生产工艺上的瓶颈是影响产能与生产效率最重要的因素。

图片来源：博药

      就生产要素而言，整个生产周期中影响最大的环节主要为载体转染、扩增培养两者，前者最大的局限在于如何高效、稳定地实现慢病毒规模化生产，后者则是强调体外扩增的耗时缩减。
      载体转染
      在CAR-T制备中，用于将CAR转导进T细胞的载体，被认为是CAR-T细胞生产过程中的核心环节。一般多使用慢病毒或逆转录病毒载体，其转导效率直接影响着CAR-T产品的成本和质量。
而既往的手动转导效率低下则是最主要的问题，也是最终影响CAR-T价格的主要原因之一。因此，如SpinOculation之类的数字化（自动化）系统，提倡利用一次性耗材在封闭系统中可自动化完成慢病毒载体或其他载体的转导步骤，成为了众多CAR-T企业追求降本、增效的方式之一。
相较传统手动转导，SpinOculation程序自动转导效率提升明显，在有关对比实验中，60分钟离心转导阶段，SpinOculation程序就已达到了和手动操作相当的转导效率。90分钟的离心转导后，自动转导效率则远超过手动操作。且细胞活力方面，两者基本相当，均大于97.5%。
       扩增培养
      在CAR-T疗法生产过程中，扩增培养是公认最耗时的阶段，通常利用生物反应器进行扩增是CAR-T领域主流的培养方式。但在此基础上，有效利用数字化自动化细胞生产设备一定程度上能实现CAR-T细胞的大量生产，相比摇摆式生物反应器，数字化生产设备既能大幅减少人为操作，在时间上的缩减程度也有目共睹。
并且密闭式的反应器密闭式反应器可以有效隔离不同批次、不同类型的细胞培养过程，防止微生物、颗粒、异物等的交叉污染。有助于保持生产环境的纯净度，降低异源引入污染的风险。也符合IND申报药标准。

03
CAR-T生产进入2.0时代
产业自动化时代浪潮席卷而来

       2023年6月，CDE发布公开征求《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）》意见的通知，其中对CAR-T领域生产要素、生产场地、生产线变更等常见的问题与技术要求进行了详细解答。
      最近的《制药产业数智化峰会（PHDI 2023）》上，针对目前CAR-T的不同制备工艺，博生吉医药创始人杨林博士也就现阶段及未来CAR-T生产工艺进行了对比，并指出了各自的优劣势情况。
开放式工艺：规模化的一大障碍是成本，主要源于开放式处理中，扩大产能以容纳大量患者需要相当大且昂贵的洁净室空间和保持无菌的辅助空间，包括隔离走廊、更衣区和气闸。
封闭式工艺：向封闭式加工的过渡只是CGT制造向端到端、单点盒中处理平台转变的第一步。
Process-in-a-Box：有望完全消除对洁净室的需求，将隔离完全推向设备级别。制造商可以通过在仓库环境中的个性化腔室内密集堆叠大量封闭和自动化系统来进行横向产能扩展。该策略将有助于最大化利用每一平方英尺并显著降低劳动力成本，从而使制造商能够继续专注于小批量的个性化产品领域。

04
智能制造医院或CAR-T疗法的最终归属

       纵然当下CAR-T行业，在越来越多数字化设备与理念的引导下，确实很大程度上实现了复杂的细胞操作越来越智能化，但是，现阶段的CAR-T产业智能化仍仅仅只是停留在了细胞制备这个过程中，更多QC阶段的数字化需求仍未得到满足。
比如CAR-T药物制备流程中，除载体转染与扩增培养之外，采集、运输、回输等等生产线之外的流程依旧有进一步压缩的可能。在此基础上，将生产与治疗统一化的“智能制造医院”产业模式或许更加符合CAR-T疗法的未来发展趋势。
       当然，这在当前监管的条件下是不可能实现的，但从细胞药物的属性来看，一旦医院与制备统一化，那么在全自动封闭式制备系统之外，采集、冷链运输、回输的流程将大大简化，CAR-T产品被本身的成本也因此大大降低。

05
小   结

       一言以概之，无论是对于CAR-T领域还是整个医药产业，现阶段所广泛提及的数字化仍处于较为前端的产业数字化阶段。在此之后还有依靠AI人工智能分析生产数据与工艺的阶段、AI针对生产工艺实现最优控制生产阶段、以语言交互为指令的AI智能工厂等等。
       CAR-T数字化之路尚有很长的一段路要走，摸着石头过河虽然总是意味着小心翼翼，但探索过程中的乐趣也正是科学家们穷其一生的追求。

责任编辑：青霉素