新型冠状病毒感染脆弱人群：识别方法与防治策略

新型冠状病毒感染（以下简称新冠）疫情对人类健康和全球经济造成重创。健康相关脆弱人群的免疫功能减退，导致疫苗的防护效果不足，并且，感染新型冠状病毒后重症和死亡风险更高，而目前尚缺乏足够有针对性的新冠预防和治疗药物。在我国“乙类乙管”的防疫背景下，脆弱人群成为疫情防控的重点人群。因此，针对脆弱人群应该进一步优化个体免疫和防控策略，在疫苗之外，还需要补充其他预防手段，如长效中和抗体。基于此，本文将对脆弱人群的识别、免疫功能特点与预防方法进行综述，为国内健康相关脆弱人群的防治策略提供参考，期待未来可以研发出更适宜脆弱人群的预防药物，降低脆弱人群感染新型冠状病毒的风险。

脆弱人群的识别

脆弱人群的组成比较复杂，一般指在健康风险评分中处于更高风险的人群。由于疾病负担、年龄结构以及卫生系统和政策等原因，导致在世界不同国家地区脆弱人群的组成并不相同。

综合现有的临床证据及国内外相关的新冠诊疗指南，我国提出了简明易行的评估标准，即根据居民的年龄、基础疾病情况、新冠病毒疫苗接种情况，将感染风险程度分为三类并依据上述三项评估标准总分确定健康风险级别：重点人群（高风险，4~6分）、次重点人群（中风险，2~3分）、一般人群（低风险，0~1分），分别用红、黄、绿色进行标记（表1）。笔者认为其中高风险人群即为新冠疫情中需要重点关注的脆弱人群。然而在使用此评分时应理解其出现的背景，即旨在为基层提供简明易行的工具，因此，建议在临床实际使用过程中，应当注意到患者人群的复杂性。当患者伴有基础疾病时，除了关注病情不稳定的患者外，对于病情稳定但严重的患者而言其风险也较高。此外，完成全程疫苗接种超过6个月的人群易感风险实际上随时间推移逐渐增加，整体风险也高于未超过6个月的人群。以上两个方面需要结合临床实践以及最近的循证医学证据，未来做进一步完善和细化。

脆弱人群防护新冠的重要性

脆弱人群的免疫功能减退由于脆弱人群的免疫功能受损，无法充分调动机体的主动免疫应答，除了对于SARS-CoV-2的易感性更高之外，也影响了疫苗的有效性，使得脆弱人群相较于普通人群更易患新冠。而且，脆弱人群患新冠后的住院、重症和死亡风险也更高。

脆弱人群患新冠后的住院、重症和死亡风险总体而言，脆弱人群罹患新冠后的危重症风险及死亡风险更高。

脆弱人群感染新冠后的症状和生活质量新冠病毒可在脆弱人群的体内持续存在数周至数月，长期的病毒携带状态延误患者基础疾病的治疗。此外，新冠感染后部分人群会出现“长新冠”，荟萃分析提示“长新冠”中出现的焦虑/抑郁以及疼痛/不适，是影响患者生活质量的最常见问题，最终对健康和生活质量产生重大的长期影响。

脆弱人群感染新冠后对公共卫生的影响脆弱人群不但感染风险高，且感染后危重症及死亡率也高，显著加重医疗负担。

脆弱人群的新冠药物预防

中国国家人口总数大，老年人口比例高，同时还有大量基础疾病患者，即存在大量的新冠脆弱人群。有研究通过数学模型发现提高60岁以上老年人的疫苗接种率、广泛使用抗新冠病毒药物，以及实施严格的非药物干预措施（NPIs）如勤洗手、戴口罩和保持社交距离等，可显著减少住院、进ICU和死亡的人数，减轻我国的医疗负担。基于以上研究结果，研究人员建议，应该综合采用疫苗接种、抗新冠病毒药物和非药物干预措施，尤其是要尽快提高60岁及以上人群的疫苗接种率。

SARS-CoV-2疫苗自研发上市以来，在预防感染、重症、住院和死亡方面发挥了至关重要的作用。上海团队的研究结果提示，在有症状感染者中，60岁以上患者接种2~3剂灭活疫苗，重症保护率可达90.15%。在预防感染方面，疫苗的作用很重要，然而，出于对于疫苗安全性的担忧，脆弱人群接受疫苗接种的比例显著低下；而且，即使接受了疫苗，免疫缺陷人群的免疫应答率也不足，无法产生足够的抗体。此外，LEE等在对42篇研究进行荟萃分析后发现，接种2剂COVID-19疫苗后的血清转化率：无免疫功能低下人群为99%（95%CI=98%~100%），实体肿瘤患者为92%（95%CI=88%~94%），免疫介导的炎症性疾病患者为78%（95%CI=69%~95%），血液系统肿瘤患者为64%（95%CI=50%~76%），移植受者为27%（95%CI=16%~42%）。可见，疫苗在脆弱人群中产生的特异性抗体不足，使得疫苗的有效性也有所降低。因此，对于脆弱人群而言，接种疫苗无法满足预防新冠感染的需求，还需要在疫苗之外考虑药物预防。

新冠暴露前预防

单克隆抗体（mAb）已在其他病毒感染相关疾病中被证明是一种有效的预防传染病的选择。目前，最新的新冠治疗指南也认为特异性单克隆中和抗体是防止病毒进入宿主细胞的预防和治疗方法。中和抗体通过其Fab段高亲和力的抗原结合表位，特异性结合新冠病毒S蛋白，达到阻止新冠病毒感染人体细胞的目的。

需要注意的是，抗体的t1/2影响其有效性，长效中和抗体更利于暴露前预防。将目前临床可及的中和抗体按照t1/2从短到长排序，则依次为bebtelovimab（11.5d）、bamlanivimab（20.9d）、etesevimab（32.6d）、casirivimab（31.8d）、imdevimab（26.9d）、sotrovimab（49d）、替沙格韦单抗（87.9d）、西加韦单抗（82.9d）。以替沙格韦单抗/西加韦单抗的t1/2最长，PROVENT研究也显示，在免疫受损人群中，替沙格韦单抗/西加韦单抗组合可降低有症状新冠的发生风险，且其安全性良好。此外，在血液肿瘤患者、器官移植患者以及其他免疫功能受损患者中的保护作用也得到证实。目前美国、欧盟、日本等多个国家/地区批准替沙格韦单抗/西加韦单抗组合用于特定人群新冠暴露前预防的药物。

新冠暴露后预防

曾与新冠病毒感染者有过接触的人群，即使接种过疫苗，也仍然存在突破性感染的风险。单克隆抗体不仅可以用于新冠病毒的暴露前预防，也可以应用于暴露后预防中。已有多个新冠中和抗体组合药物尝试应用于新冠暴露后预防，包括：bamlanivimab/etesevimab、casirivimab/imdevimab以及替沙格韦单抗/西加韦单抗。不过，由于前两者对奥密克戎变异株无效，目前已被FDA限制使用。

目前已有多种抗病毒药物用于新冠感染的治疗，例如莫诺拉韦、瑞德西韦、法匹拉韦、替诺福韦、奈玛特韦/利托那韦以及阿兹夫定等药物。参考人类免疫缺陷病毒的预防策略，免疫缺陷人群在新冠病毒暴露后预防也可以考虑这些抗病毒药物，但尚未发现存在明显获益的药物。

此外，在中国超过85%的新冠患者使用中药治疗，其中甘草、天竺葵、连翘等在体外可抑制冠状病毒的复制，或可考虑应用于新冠的预防。

总结和展望

本文作为一篇常规叙述性综述，检索策略主要依据作者工作中查阅到的相关文献，并未对照严格意义的系统性综述和Meta分析所需的相应要求进行检索，虽然存在一定不足并将在今后的研究中进一步完善，但本文提供的临床证据及思考与建议仍对新冠高风险人群的防控有一定的参考价值。

新冠病毒感染实施“乙类乙管”措施后不再强化对感染者进行隔离管理，脆弱人群的新冠防控面临着巨大的挑战，值得临床高度关注。而现有的研究仍欠缺足够的循证医学证据，如疫苗的有效性和安全性仍不满足脆弱人群的预防需求、新冠暴露后预防药物的临床获益证据不足等。因此，在临床研究上，未来仍需要对新冠疫苗和防治药物进行更深入、细化的研究，探索更适宜脆弱人群的防治方案，以充分调动机体的主动免疫应答，降低脆弱人群感染新冠或转为危重症的风险。而在管理策略方面，对于高风险的重点人群，需要明确其基础疾病情况和健康状况，确保其个人防护，推动新冠疫苗全面接种、应种尽种，尤其是在基础疾病控制稳定的情况下，进一步推动新冠脆弱人群的疫苗接种。而对于不能接种或者需要延缓接种的人群，可考虑补充长效中和抗体以预防新冠病毒感染。同时也需要确保脆弱人群感染后的及时救治，以达成“保健康、防重症”的防控目标，早日走出疫情。