5月23日，重磅阿尔茨海默病（AD）创新药lecanemab顺利抵达上海浦东国际机场，将在上海海关通关和中检院进口药检后，第一时间配送到指定医疗机构。lecanemab由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发，2023年6月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是20年来全球首个获FDA完全批准的AD新药。今年1月9日，lecanemab进一步获我国国家药监局批准，用于治疗由AD引起的轻度认知障碍和AD轻度痴呆。定价方面，lecanemab尚未进入我国医保目录，根据企业披露，lecanemab每瓶的价格为2508元，年治疗费用在18万元左右。随着“特效药”进入临床，AD的治疗是否有望迎来重大突破？
阿尔茨海默病（AD）是全球重大的公共卫生问题之一。根据国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Disease International，ADI）统计，AD目前影响着全球约5500万人。我国是全球AD患病人数最多的国家之一，根据《2022年中国阿尔茨海默病报告》统计，我国60岁及以上人群中痴呆患者约1507万，其中AD患者达983万。AD的治疗长期缺乏特效药，复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰告诉“医学界”，患者一经确诊，临床常见的对症治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等。但这些“老药”虽能在痴呆期一定程度改善患者认知，提高生活质量，却无法根本上延缓或扭转AD进程。lecanemab则属于抗β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体，可以选择性结合并消除大脑中有毒的Aβ聚集体。Aβ是临床上AD的核心病理标志物，根据今年2月22日宣武医院研究人员发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究，AD患者的Aβ水平异常可追溯至发病前18年，此后随着Aβ积累逐渐出现认知能力下降。Ⅱb期临床试验数据显示，lecanemab显著降低了大脑Aβ斑块水平，80%的参与者在评估中达到Aβ阴性标准。2022年11月29日，lecanemab的Ⅲ期临床数据发布于《新英格兰医学杂志》，在治疗 6 个月时，lecanemab组就表现出与安慰剂组的显著差异。用药18个月时，lecanemab组患者认知和记忆功能下降的速度，较安慰剂组减缓27%。同时在所有关键次要终点，包括语言能力、生活自理能力等方面，lecanemab组患者也均出现了具有统计学意义的改善。此前，全球共有3个国家批准了lecanemab上市，分别是美国、日本、中国。韩国则紧随其后，5月28日卫材和渤健联合宣布，lecanemab获韩国食品药品安全部（MFDS）批准。根据《中国药房》此前消息，lecanemab预计约在7月中旬陆续进入各大医院。
据郁金泰介绍，AD的发生发展可分为3个时期。包括“临床前期”“轻度认知障碍期”以及“痴呆期”，痴呆期又分为早、中、晚期，全病程可超过20年，“lecanemab的适用范围是轻度认知障碍期和痴呆早期。”事实上，在lecanemab的Ⅲ期临床结果公布后，2023年5月礼来也发布了旗下同类产品donanemab的Ⅲ期结果，数据显示donanemab同样达到了试验的所有目标。但针对庞大的中、晚期AD患者，两者都暂未给出足够的获益证据。不仅仅是“特效药”，包括生活方式干预、对症治疗等，目前对于中、晚期AD患者的干预方案均未取得实质性进展，患者不可避免地出现症状的恶化。“如果在疾病中、晚期才开始治疗，即使能清除有毒的β样淀粉蛋白，可能也无法逆转已经产生的大量下游病理过程。”郁金泰分析。与此同时，药物安全性、医疗开销等和疗效间的收益风险比、卫生经济学效益等，也是各国监管部门批准AD新药前的重点议题。ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）是目前β淀粉样蛋白抗体药物普遍存在的副作用，会导致脑水肿（ARIA-E）、脑出血（ARIA-H）等不良反应。Ⅲ期临床试验数据显示，lecanemab有症状的ARIA-E发生率为2.8%，ARIA-H发生率是17.3%。根据lecanemab的药品说明书，患者治疗后需定期进行核磁共振成像检测（MRI），以实时监测ARIA的风险。这也意味着lecanemab的治疗成本，将不仅是药品本身的价格，还需要支付包括早期精确诊断、后期监测，以及患者可能要接受的，用于避免或控制副作用等产生的费用。相比之下，无论是lecanemab还是donanemab，目前都只能在一定程度上延缓早期AD的进程，而非治愈。根据海外媒体报道，有专家分析临床数据指出，在18个月的随访期内，相当于lecanemab让患者“比疾病自然发展，平均多保留记忆力和思维能力约5个月。”此前，美国医保部门已批准对lecanemab进行广泛的医保覆盖，而基于上述考量，欧洲、英国、加拿大等地是否会批准AD新药，并提供医保支持仍有待观望。国际阿尔茨海默病协会此前曾对媒体表示，“患者根本没有时间等待，在此期间数十万患有轻度痴呆症的老年人可能会持续恶化，失去早期接受新疗法的机会。在AD早期进行治疗将使他们有更多时间参与日常生活，保持独立，并就未来采取的医疗措施做出自主决定。”
AD新药逐渐投入临床使用，影响的还不仅是治疗本身，也对AD诊断提出挑战。确诊AD，临床上需要进行相关的认知量表测试评估，并通过腰椎穿刺脑脊液检测，或PET扫描明确病理。郁金泰告诉“医学界”，由于此前缺乏“特效药”，若患者无特别要求，对出现认知、记忆等衰退的患者，医生往往直接开展生活方式干预或药物对症治疗等。海外情况也大体如此。《环球邮报》（The Globe and Mail）此前报道称，在加拿大，医生通常不会用PET扫描或脊椎穿刺来诊断AD，因为在无药可用的情况下，确认淀粉样蛋白的存在意义不大。特效药的出现将使这种情况不得不改变。lecanemab的使用要求明确的病理诊断，但数据显示，2020年我国PET/CT保有量仅为0.61台/百万人，远低于发达国家水平，同时大部分集中在三甲医院，单次价格约7000元左右。英国则是G7中PET/CT覆盖率最低的国家，今年该国的一份报告指出，由于诊断能力的落后，即便是新药获批、医保覆盖，也将有数十万人无法获得用药机会。在这方面，推进AD血液检测的研发，是目前学界重点的发力方向之一。像血糖检测确诊糖尿病，通过早期治疗避免糖尿病并发症一样，AD血液检测同样提供了极具想象力的前景——高效便捷地检测AD风险，并在最早期介入，结合生活方式干预和药物治疗，逆转痴呆症的发生。2023年年底，英国阿尔茨海默病协会宣布，将启动一个500万英镑的项目，目标是能够用一滴血、几秒钟就确定某人的阿尔茨海默风险。中国科学家团队也在这一领域有所突破。今年年初，郁金泰团队、香港科技大学叶玉如教授团队接连公布研究成果，通过血液生物标志物检测，有望将AD的确诊提前至发病前15年。“近年来，关于早期血液检测的研究越来越多，但关键是要找到一个稳定、精准反映阿尔茨海默病脑内病理改变的血液诊断标志物。”郁金泰说，“而一旦早期血液诊断能实现重大突破，结合最新药物治疗与生活方式、危险因素综合干预，AD未来有望成为一种能被攻克的疾病。”在这方面，两款新药也有所布局。
据了解，针对还未确诊AD，但已存在Aβ水平升高的“最早期”风险人群，目前lecanemab和donanemab均已开展相应临床试验，以判断“特效药”能否预防未来的认知衰退，彻底阻止AD发生。试验预计将持续至2027年。
来源：医学界
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