药物性肺损伤（DILDs）是各类药物导致的呼吸系统包括气道、肺实质、肺血管以及胸膜等部位的不良反应的总称，其临床表现和累及部位多种多样，死亡率较高，与DILDs相关的预测因素尚不明确[1-2]。既往已有研究观察到DILDs的发生率存在地区差异，特别在亚洲高发[3]。然而，尚未有基于大规模数据的分析报告调查DILDs在不同地区的差异。2023年ESMO大会中，一项基于美国食品和药物管理局不良事件报告系统（FAERS）的回顾性分析显示，与美国相比，来自日本的报告在所有药物方案中的报告风险比（RORs）显著更高，无论是抗肿瘤药物还是非抗肿瘤药物、抗体偶联药物（ADCs）、细胞毒药物或者免疫检查点抑制剂（ICIs），均如此。与美国相比，来自欧洲的报告在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和细胞毒类药物的RORs更高，但在ICIs和ADCs之间没有显著差异。提示不同地区人群的DILDs风险可能存在一定差异。现撷取该研究重要内容整理如下，以供临床参考。
研究方法
研究收集自2010年1月至2020年12月间FDA FAERS中的不良事件报告，基于来自美国、欧洲和日本的数据，探索DILDs发生率的地区差异。通过多变量逻辑回归分析，将药物类型（酪氨酸激酶抑制剂：TKIs、免疫检查点抑制剂：ICIs、抗体药物偶联物：ADCs，以及细胞毒药物）作为混杂因素，采用报告风险比法（ROR）评估不同地区DILDs发生风险。OR（风险比）定义为每个地区DILDs发生率与未发生DILDs的比值，ROR被定义为日本或欧盟的OR与美国的OR之比。
研究结果
分别从美国、欧盟和日本数据中识别到3,057,102、934,576、22,8064个AEs报告和74,137、29,533和22,463个DILDs报告。根据报告年份，未观察到报告比率（DILD占总AE数据的比例）随时间的显著差异。与美国、欧盟相比，日本报告的年龄相对较高，中位年龄分别为65岁、67岁和71岁。
图1. 根据报告年份，未观察到在报告比率（DILD占总AE数据的比例）在不同年份的显著差异
在美国，致死性报告更少，患者自发报告的病例更多；而日本患者在发病90天内的报告更多。在美国、欧盟和日本的DILDs致命事件分别为6.1%、12.4%和15.5%。单变量分析结果表明，女性DILDs发生率相对较低，而随着年龄增长而增加。
多变量分析显示，来自日本的所有药物、非抗肿瘤药物以及抗肿瘤药物（TKIs、ICIs、ADCs以及细胞毒药物）的RORs均显著高于来自美国的报告。欧盟的报告显示，与美国相比，TKIs和细胞毒药物的RORs更高，但在ICIs和ADCs之间没有显著差异。
图2. 发生DILDs的患者特征
图3. 多变量分析显示，日本的所有药物、非抗肿瘤药物以及抗肿瘤药物的RORs均显著高于美国
图4. 按药物类型报告的DILDs比例
研究结论
与美国相比，日本患者似乎面临着更高的DILDs风险，并且所有抗肿瘤药物均如此；欧盟患者在TKIs和细胞毒药物也显示出增加的风险。这些结果显示，有必要阐明与DILDs相关的种族因素，这可能进一步促进相关新型治疗药物的开发。
讨论与思考
抗肿瘤药物引起的肺损伤是导致肿瘤患者呼吸系统不良反应的重要原因，随着肿瘤发病率的升高以及新型抗肿瘤药物的不断出现，DILDs越来越受到重视。一项纳入156篇文献、包括6000多例DILDs病例的系统性综述显示[3]，DILDs的发病率在每百万人口的变化为1.4例-12.4例之间，抗肿瘤药物、风湿性疾病药物、胺碘酮和抗生素是DILDs最常见的原因。DILDs的风险因素因所治疗的疾病、药物和人群而异，包括年龄、既往存在肺疾病、吸烟、药物剂量、性别等；一些基础疾病特征和治疗药物也是其影响因素。
FAERS是来自世界各地关于药物相关不良事件的自发报告的最大数据库，包括了FDA收集的所有不良事件信息和用药错误信息，为AE的早期识别提供庞大的真实世界数据来源。通过对FAERS中的AE数据进行挖掘，可以及时对临床研发期间未识别的安全信号进行持续的风险管理。本研究通过对FAERS数据库中不同地区DILDs的相关报告开展数据挖掘，了解真实世界中DILDs发生率在不同地区的差异，为阐明DILDs的相关诱导因素提供一定的参考依据，也为不同地区DILDs的临床风险管理提供参考。
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