通过移植猪肝挽救患者生命，近日，在异种移植临床实践的探索上，中国医生团队又一次取得了重大突破。2月4日，空军军医大学西京医院宣布，全球首次运用基因编辑猪肝脏体外灌注，成功治疗一位肝衰竭患者。目前，患者已顺利度过危险期，肝功能指标显著改善。该研究由西京医院窦科峰院士团队领衔，联合中山大学第一附属医院、空军军医大学唐都医院、四川中科奥格的众多专家学者共同完成，初步证实了猪肝体外灌注在肝衰竭患者治疗中的安全性和有效性，为未来临床终末期肝病治疗及肝移植术前桥接治疗，提供全新策略。
“短期内，作为‘外挂肝’，帮助急性肝衰患者的肝脏功能会慢慢恢复，渡过危险期，是猪肝脏应用于临床的最大价值。”中科奥格创始人潘登科教授告诉“医学界”。
参与此次治疗研究的中山大学第一附属医院何晓顺教授对“医学界”说：“此次异种猪体外肝的成功尝试，意味着在肝衰竭的临床治疗中有了更多选择。”据西京医院报道，团队此次救治的是一名慢加急性肝衰竭患者。猪肝来源于一只6基因编辑猪，由潘登科教授团队培育，他们通过基因编辑等技术，使猪肝与人体具有更高的生物相容性。手术过程中，医生团队将猪肝和中山大学第一附属医院何晓顺、郭志勇教授团队提供支持的常温机械灌注设备连接，再并入患者循环系统，组成了一套异种猪肝脏与体外肝脏的交叉循环系统。由于患者本身处于肝衰竭状态，体外的猪肝暂时承担人体的解毒、合成与代谢功能，而患者自身病肝则保留在原位，构成了“体外辅助生命支持”的模式。西京医院团队介绍，在治疗期间，猪肝灌注、胆汁分泌良好（300-350ml/天)，灌注设备运转正常。在持续治疗66小时后，患者胆红素、转氨酶、凝血酶原活动度等主要肝功能指标，得到持续且显著改善。由于患者的治疗效果显著，经严格评估后，团队随即解除了猪肝体外灌注。据报道，截至目前，患者生命体征平稳，生理生化指标趋近正常。西京医院表示，此次技术的核心创新在于实现“三重突破”：包括多重基因编辑策略，创造了目前最精简的“人源化”猪肝脏；桥接治疗理念，用体外肝脏交叉循环系统，提供器官功能的临时支持，大幅降低了体内移植的免疫抑制负担。此外，由何晓顺教授团队开发的闭环灌注技术，还可以精准控制温度、压力、氧合和抗凝，维持离体猪肝脏生理活性。这种组合模式，开创了异种器官应用新模式，无需移除患者自身器官，即可实现功能代偿。可以说，此次治疗研究的成功，标志着猪器官移植在落地常规临床应用的道路上，迈出了里程碑式的一步。2022年起至今，我国和美国在异种移植领域已形成了“双强并跑”格局，多个团队接连完成了猪心、猪肾、猪肝的人体移植。学界的终极目标，是希望在人类供体器官短缺的局面下，让猪器官成为一种标准化的“治疗产品”，与人体终身、健康地共存，挽救患者生命。但问题在于，即便是人和人之间的器官移植也可能发生不同类型的排斥反应，而猪与人之间基因差异更大，异种移植的长期慢性排斥反应，仍是学界面临的一大挑战。潘登科告诉“医学界”：“此前全球开展的猪器官移植，往往是植入患者体内。通过对猪进行基因改造，我们已经解决了超急性排斥和部分急性排斥反应，但较强的排斥反应任然存在。”“这种情况下，通过‘桥接治疗’，让猪器官暂时辅助维持生理功能，帮助患者争取时间，等待器官移植或自身器官功能恢复，成为了异种移植的一大可行、且有望快速落地临床的可行方案。”潘登科说。事实上，早在2024年3月，窦科峰院士团队便成功在保留患者原位肝脏的前提下，将猪肝异位植入一位脑死亡受者体内。这项开创性的工作，为猪肝异位移植辅助治疗，提供了关键的理论与数据支撑。据潘登科介绍，不同于脑死亡患者，若对急性肝衰竭患者进行体内异位移植，待病情好转后再摘除猪肝，患者将承受两次重大手术创伤。而采用猪肝体外灌注技术，则能有效避免这一难题。当然，相比体内移植，体外猪肝也面临着更高的感染、血栓等风险。这正是此次研究中，由何晓顺教授团队研发的体外常温机械灌注设备所成功攻克的核心技术难关。中山大学第一附属医院专家团队调试机械灌注设备/图源：西京医院据了解，这一技术平台由何晓顺率队于2017年全球首次成功研发，能通过重建体外血液循环，模拟人体体温环境，为离体器官（包括猪肝）供血供氧，体外维持肝脏正常生理功能，被《美国移植杂志》评论为“器官移植发展历史上的一个重要里程碑”。“我们研发的‘无缺血技术’，能在移植全过程中保障器官血供不中断，保持正常生理功能，极大延长了器官体外的保存时间，最大程度地保障供体猪肝在体外发挥正常肝脏功能。”何晓顺对“医学界”表示，该技术平台最长能让肝脏在体外存活两周时间。何晓顺介绍：“此次手术中，相比人类肝脏，即使是经过基因改造，猪肝脏仍然面临很多挑战，比如凝血机制、内环境干扰等。为此，我们也将设备进行了相应的调配，以便更适应手术需求。”“最终的效果比我预期得还要好，在治疗的第60小时，总胆红素从268μmol/L 降至80.7μmol/L 。体外猪肝灌注疗效明显，几乎等同于人类肝脏辅助。”何晓顺说。相关统计数据显示，我国有近4亿肝病患者，每年有约20万名患者因急性或慢加急性肝衰竭住院，短期死亡率高，而可供移植的人类肝脏严重不足。潘登科表示，不同于急性心衰患者有ECMO作为过渡治疗、肾衰患者也可以通过透析长期维持生命，急性肝衰患者长期缺乏相对理想的过渡支持手段。因此，将基因编辑猪肝作为短期、可移除的体外生命支持系统，显示出巨大的临床前景。何晓顺同样告诉“医学界”，体外肝支持可以帮助改善患者全身状况，为后续肝移植创造有利条件。“对于如药物性肝衰竭等病情可逆的患者，这一手段也可以帮助自体肝脏自我修复，而无需接受肝移植。此次异种猪体外肝的成功尝试，意味着在肝衰竭的临床治疗中有了更多选择。”何晓顺说。除了“移植本身”，移植器官的选择，也使得此次手术具有里程碑意义。在实施难度上，异种肝移植被认为是器官移植中的“圣杯”，放眼国际也鲜有开展。窦科峰院士表示，相对于肾脏和心脏，肝脏涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖结构和生理功能更为复杂，因此，基因编辑猪肝脏移植技术的难度、科学意义更大。早在2013年，西京医院完成了亚洲首例转基因猪到猴的异种部分肝移植术，术后猴子存活14天，创造了当时国际同类实验的存活纪录。2022年，西京医院又成功开展全球首例“6基因编辑猪猴多器官、多组织同期联合移植手术”。2024年，西京医院专家团队正式将猪器官移植推进人体，接连成功完成脑死亡患者的“猪肝”“猪肾”移植，轰动国际学界。潘登科告诉“医学界”，早期猪大器官移植的临床应用前景也不被看好，很少有人愿意投身其中。“西京医院医生们前瞻性、有远见的医学思维，为我国这一领域的发展积累了诸多宝贵的经验。”值得一提的是，就在今年1月13日，全球猪肾移植271天纪录保持者，美国人蒂姆·安德鲁斯顺利等到了人类供体肾脏，完成了肾脏移植。此前，猪肾移植曾帮助罹患晚期肾病的安德鲁斯摆脱了透析。尽管随后因慢性排斥反应，医生不得不摘除了猪肾，但猪肾显著提高了安德鲁斯的生活质量和健康状况，帮助他最终幸运地等来了相匹配的人类肾脏。目前，美国已有两个科学家团队宣布，正式启动猪肾移植临床试验，预计将陆续对100名患者完成治疗。我国科学家也正在加速推动相关研究，尤其在猪肝移植领域，屡屡实现了国际重大创新。“在数十年的研究过程中，我们亲眼见到许多器官衰竭患者在等待中离世，这进一步坚定了推进研究的决心。目前，猪皮肤移植已初步用于临床，猪红细胞移植也在持续推进。而像肾脏、心脏这样的大器官移植更为复杂，秉持严谨与耐心，我们也将脚踏实地向前推进。”潘登科说。
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